2020年6月22日，武汉希望组医学实验室成功升级Sequel II测序平台，这标志着希望组(GrandOmics)成为了可以提供全平台三代测序的服务提供商（PacBio Sequel II，ONT PromethION 48，Bionano Saphyr ）。希望组将利用所拥有的多平台组合与自主研发的三代测序算法、软件，继续拓展三代测序技术在病毒基因组变异检测、动植物基因组近完成图、遗传性疾病诊断与筛查、肿瘤诊断与筛查等领域的应用，进一步扩大公司在三代基因测序服务领域的优势，为客户提供更全面、更优质的服务。
Sequel II测序仪及SMRT Cell 8M芯片
本次核酸检测大会战时间紧、任务重、范围广；对样本的接收、运输以及实验环节的管理都是巨大挑战。希望组迅速组织起一支百人突击队，从仪器准备、物料采购、人员培训及分时排班等多方面进行科学合理的资源调配，并进一步加强实验室质量控制（希望组医学检验实验室通过全国新冠病毒核酸检测室间质量评价），从而保质保量完成任务，服务好武汉抗疫大局。
在提升检测能力的同时，我们也丝毫不放松质量控制。2020年3-4月，希望组陆续满分通过国家和省级新冠病毒核酸检测室间质评活动，也针对此次大会战制定了专门的质量控制措施，通过科学设计检测流程，严格控制运行环节，确保每一份检测结果的可靠性。大会战期间武汉市、区各级卫建委及相关部门多次进行现场监督检查，对希望组科学的检测流程、严格的生物安全防护、高效的检测速度给予肯定。
Bionano光学图谱展现了天然DNA分子的真实景观。利用SP DNA分离试剂盒获得超长DNA分子，用直接标记染色法(DLS)进行无损荧光标记，通过纳米微流控芯片将每一条DNA分子线性化展开，并进行高分辨率荧光成像，为基因组学下游应用提供原始DNA景观。这一真实的基因组物理图谱，为基因组组装提供了染色体尺度的框架，并能高效检测到大片段纯合子和杂合子结构变异。
Bionano光学图谱提供了基因组染色体级别的宏观框架，可以对Nanopore或PacBio测序拼接的Contig序列，进行排序和定位，并准确估计相邻Contig gap长度，同时可以识别并纠正Contig组装中潜在的错误连接，生成高质量的Scaffold序列。
图1 Bionano光学图谱与Contig序列混合组装。利用从头组装的Bionano光学图谱对Contig序列进行排序定位。
混合组装将最初的数千个Contigs缩减至少量Scaffold，提高了组装的准确性和质量，显著改善组装基因组的连续性。希望组基于Bionano saphyr Gen2平台数据能够将组装基因组Scaffold N50提升至124.65Mb，提升效果高达121倍！
Hi-C技术能够将短的序列Contig连接到染色体长度的Scaffold上。然而，这种高度随机的基于核内染色质交联频率的统计方法，在Contig排序和定向上有大量的错误。Bionano光学图谱可以帮助识别并纠正这些错误（图2）。
图2 某植物Hi-C基因组组装与Bionano光学图谱比对。Bionano光学图谱可以识别出Hi-C装配过程中错误定位的5个Contigs。在差异区域，长读测序技术与Bionano结构一致，进一步支持Bionano装配的准确性。
Bionano光学图谱可以利用单分子荧光标记检测结构变异，包括平衡易位、重复扩张、侧翼重复，甚至是大片段重复的重排，能够特异性展示基因组真实结构（图3）。
图3 Bionano光学图谱（蓝色）与参考序列（绿色）比对检测基因组结构变异。
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继攻克大型基因组组装难题后，希望组科技服务开发出自动化Hi-C纠错挂载流程，不仅能纠正组装序列的错误，还解决了大型基因组Hi-C挂载错误多，难以人工校正的问题，实现大型基因组从草图到染色体水平组装的全流程技术突破。
目前，利用Hi-C技术将基因组草图序列高精度地定位到染色体，并确定其在染色体上的顺序和方向，构建出染色体水平基因组，已经成为动植物基因组de novo组装的标准配置。然而，某些具有大型基因组的物种很难获得染色体水平的基因组，一方面，大型基因组草图组装难度大，已经发表的大型基因组，组装指标普遍较低，Contig N50多在Kb级别；另一方面，碎片化的大型基因组草图，导致Hi-C挂载率普遍不高组内错误较多，并且几乎无法通过人工方式进行调整。缺少染色体级别的基因组序列，严重阻碍了大型基因组染色体进化、比较基因组及三维基因组研究工作。
针对大型基因组组装问题，希望组基于NextDenovo自主组装算法结合纳米孔测序的超长读长优势，已完成了多个10Gb以上大型基因组的测序组装工作，获得的大型基因组的Contig N50均在Mb水平，基因组完整性也较高，为实现染色体水平的组装奠定坚实基础。
基于高质量的基因组草图，大型基因组的Hi-C挂载率提升明显（95%以上），但是热图显示组内挂载错误较多（图1）。使用传统的软件或人工可以对比较小的基因组进行Hi-C热图校正，但是大型基因组几乎无法采用这种方法。
图1 某大型基因组Hi-C初始挂载热图（左）和自动化纠错、校正后的Hi-C热图（右）
为此希望组开发出自动化Hi-C纠错挂载流程，可以进行Hi-C互作热图绘制展示和组装结果调整，从图形上快速校正已有组装的错误。某大型基因组经过自动化Hi-C纠错、校正以后组内错误得到了极大改善，热图中邻近的序列间（对角线位置）交互强度高，而非邻近的序列之间（非对角线位置）的交互信号强度弱，在对角线以外区域没有明显的噪音（较强交互强度），证明基因组组装效果较好（图1）。
大型基因组的测序和组装仍是世界性难题，希望组通过自主研发NextDenovo组装算法、攻克纳米孔超长测序瓶颈、开发自动化Hi-C纠错挂载流程，最终实现大型基因组从草图到染色体水平组装全流程的技术突破。这是希望组在基因组组装领域持续深耕多年的技术实力的集中体现。
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希望组在2019年引进Bionano新版Saphyr Gen2平台，目前Gen2平台数据产出稳定，辅助基因组组装N50提升可达121倍，效果惊艳！
希望组Bionano Saphyr Gen2实测数据展示
Bionano提供真实的DNA物理图谱，能够有效解决复杂动植物基因组组装中出现的错误，同时大幅度提升组装版本连续性，甚至实现染色体水平组装。希望组基于Bionano Gen2数据能够将组装基因组scaffold N50提升至124.65Mb，提升效果高达121倍！
希望组BionanoGen2辅助组装项目案例
风雨洗礼后的中华大地生机无限，史上最长寒假也终于接近尾声，全国各地高校陆续发布了师生返校安排。自疫情发生以来，全国人民精诚团结，倾力支援武汉，谱写了中华民族一首首感人肺腑的诗篇！作为一家位于湖北武汉的科技服务型公司，我们也感念于全国客户多年以来的大力支持，借此机会，希望组科技服务正式开启“感恩回馈，服务增值”活动，回馈全国高校、科研单位老师同学，让科研基金尽其所用，助力您的新学期科研工作加速开展！
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