国际罕见病日 | “罕”你涨知识

发布时间:2018.02.27   浏览1342次




你听过“冰桶挑战”吗?

你看过电影《奇迹男孩》吗?

你见过“月亮孩子”吗?

你了解“瓷娃娃”、“黏宝宝”吗?

 

 

上面提到的这些,或许大家并不陌生,其实他们都与罕见病有关(“冰桶挑战”——肌萎缩性侧索硬化、《奇迹男孩》——特雷彻·柯林斯综合征、“月亮孩子”——白化病、“瓷娃娃”——成骨不全症、“黏宝宝”——黏多糖贮积症)。

 

每年2月的最后一天,被定为“国际罕见病日”,由欧洲罕见病组织(EURORDIS)于2008年发起,并且逐渐影响全球。截至今日,无论国际还是国内,对罕见病的重视与日俱增,受到政府、更多企业、更多组织的不断关注与支持。

 

食药监局出台了加快罕见病用药引进和研发的政策、部分罕见病用药在一些地方进入了医保名录、《中国罕见病参考名录》的重磅发布、越来越多罕见病的病因和发病机制被阐明、新型检测技术的不断发展、更好治疗方法的不断突破........

 

2018年2月28日,正值第十一届国际罕见病日,众多社会关爱组织、医院等通过系列报道、学术和政策研讨、专家义诊、慈善晚会等多种形式,相继开展罕见病宣传及知识普及活动。

 

敲黑板,划重点

 

什么是罕见病?

 

世界各国针对罕见病的定义据实际情况有所区别,比如在欧洲,发病率低于1/2000,危及生命的、严重渐进性疾病或严重慢性病归类于罕见病;在美国,一定时期内,患病人数少于200000的疾病可以称之为罕见病;在中国,中华医学会医学遗传学分会2010年5月在中国罕见病定义专家研讨会上将罕见病定义为:患病率低于1/500000,新生儿发病率低于1/10000的遗传病。虽然该定义尚未获得官方认可,但目前国内罕见病研究多参考此标准。

 

罕见病大数据

 

虽然罕见病单病种发病率低,但整体发病人数并不少,全世界约有7000多种罕见病,每年新增约250种。依据WHO估算,全球受罕见病影响的人群约有4亿,约占全球人口的1/15,中国至少有1600万人受其影响。罕见病约80%是遗传性疾病,约50%是在出生时或者儿童期发病,且寿命不超过15岁的罕见病患者约占30%。

 

罕见病致病变异有哪些?

 

从基因水平分析,导致罕见病的常见致病变异主要有单核苷酸变异(Single nucleotide variants,SNV)、插入(Insertion)及缺失(Deletion)、动态突变(Dynamic mutation)、拷贝数变异(Copy number variation, CNV)、结构变异(Structure variation,SV)和表观遗传等,发现罕见病的这些致病原因,不仅有助于罕见病的精确诊断,更可以促进药物与治疗方法的开发,具有重要的科学价值与临床意义。

 

 

单核苷酸变异(SNV)

SNV是 DNA 序列中单一核苷酸的变异。SNV在人类基因组中广泛存在,其在 RNA 转录、蛋白质表达等生物过程中起调控作用,并与人类疾病密切相关。SNV包括基因组中单个位点碱基的置换(错义突变、无义突变等)、单个碱基的缺失重复和单个碱基的插入等。如罕见病链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症主要是致病基因ACADM发生c.985A>G的错义突变导致的。

 

 

动态突变

20世纪80~90年代,人们发现某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生,是由于DNA分子中某些短串联重复序列,尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起,因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应,故而被称之为动态突变。把由动态突变所引起的疾病,统称为三核苷酸重复扩增病(Trinucleotide repeat expansion diseases, TREDs)。

 

部分三核苷酸重复扩增疾病列表

 

拷贝数变异(CNV)

据《生命科学》杂志报道,CNV是指相对于常见的二倍体基因组来说,发生的较大规模(>1 kb) 的基因组结构变异,包括拷贝数的重复、缺失、倒位及易位,而我们通常所提及的狭义的CNV指的是基因拷贝数目的改变。CNV 是遗传变异的一种重要形式,由于其覆盖范围广、突变频率高,可造成人群中巨大的遗传差异,进而导致不同的性状。由CNV导致的罕见病如DiGeorge综合征、Angelman 综合征、Prader-Will综合征、Pick-Wick综合征等。

 

 

结构变异(SV)

SV是指基因组内较大片段的插入、缺失、重复、倒位、易位等,它是一类可引起遗传性疾病(如唐氏综合征、猫叫综合征等)或影响个体表型的重要变异,与序列变异(Indel、SNV等)相比影响了更多的基因组序列(~13%)。如部分癫痫是结构变异导致的。

 

 

表观遗传

2010年10月29日出版的Nature杂志刊登的Epigenetics专题中提到:多细胞有机体名义上拥有同样的DNA序列(因而拥有同样的遗传指令系统),但是它们却维持着不同的显型。这种记录了发育和环境线索的非遗传性细胞记忆,正是表观遗传学的基础。简单点说,表观遗传是指DNA序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变,这是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,且这种改变可在发育和细胞增殖过程中稳定传递。近年来,研究者越来越重视表观遗传学,他们发现表观遗传变异从DNA修饰、组蛋白修饰和非编码RNA调控等层面调控基因的表达,进而导致罕见病的产生。

 

 

中国罕见病参考名录

 

2016年9月,我国罕见病发展中心(CORD)在第五届中国罕见病高峰论坛上特别发布了《中国罕见病参考名录》,名录定义了147种罕见病。2017年,该目录被修订为144种疾病,具体如下:

 

 

中文名称

英文名称

1

Aicardi-Goutières综合症

Aicardi-Goutières Syndrome (AGS)

2

Gitelman综合征

Gitelman Syndrome (GS)

3

Joubert综合征

Joubert Syndrome

4

Leber遗传性视神经病变

Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON)

5

Lennox-Gastaut综合征

Lennox-Gastaut Syndrome (LGS)

6

McCune-Albright综合征

Mccune-Albright Syndrome (MAS)

7

Rubinstein-Taybi综合征

Rubinstein-Taybi Syndrome(RSTS)

8

X-连锁高IgM综合症

X-Linked Hyper IgM Syndrome(HIGM1)

9

X连锁肾上腺脑白质营养不良

X-Linked Adrenoleukodystrophy (XLD)

10

X连锁鱼鳞病

Recessive X-Linked Ichthyosis(RXLI)

11

β-酮硫解酶缺乏症

Beta-Ketothiolase Deficiency (BKD)

12

白化病

Albinism

13

白塞病

Behcet's Syndrome (BS) 

14

半乳糖血症

Galactosemia

15

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病

Hereditary Multi-Infarct Dementia (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With  Subcortical Infarcts And Leukoencephalopathy, CADASIL)

16

苯丙酮尿症

Phenylketonuria (PKU)

17

丙酸血症

Propionic Acidemia (PA)

18

卟啉病

Porphyria

19

常染色体隐性多囊肾病

Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease (ARPKD)

20

成骨不全症(脆骨病)

Osteogenesis Imperfecta (OI)

21

脆性X染色体综合征

Fragile X Syndrome (FXS)

22

大疱性表皮松解症

Epidermolysis bullosa (EB)

23

低碱性磷酸酯酶血症

Hypophosphatasia

24

低磷性佝偻病

Hypophosphatemic Rickets

25

地中海贫血

Thalassemia  

26

动脉肝脏发育不良综合征

Alagille Syndrome (AGS)

27

杜氏肌营养不良症

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

28

遗传性软骨内骨发育不全

Multiple Epiphyseal Dysplasia(MED)

29

多发性骨髓瘤

Multiple Myeloma

30

多发性硬化

Multiple Sclerosis (MS)

31

法布雷病

Fabry Disease

32

范可尼贫血

Fanconi Anemia (FA)

33

非典型溶血性尿毒症综合征

Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome (AHUS)

34

腓骨肌萎缩症

Charcot-Marie-Tooth Disease (CMT)

35

原发性肺动脉高压

Pulmonary Arterial Hypertension(PAH)

36

枫糖尿病

  Maple Syrup Urine Disease (MSUD)

37

弗里曼-谢尔登氏综合征

Freeman-Sheldon Syndrome (FSS)

38

腹膜假性黏液瘤

PseudomyxomaPeritonei (PMP)

39

肝豆状核变性

Wilson Disease(WD)

40

高苯丙氨酸血症

Hyperphenylalaninemia

41

高前列腺素E综合征

(巴特综合征)

Hyperprostaglandin E Syndrome (Bartter Syndrome)

42

戈谢病

Gaucher Disease (GD)

43

歌舞伎面谱综合征

Kabuki Syndrome (KS)

44

共济失调-毛细血管扩张症

Ataxia-Telangiectasia (AT)

45

谷固醇血症

Sitosterolemia

46

骨髓增生异常综合征

Myelodysplastic Syndromes (MDS)

47

瓜氨酸血症

Citrullinemia

48

黑斑息肉综合征

Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)

49

亨廷顿舞蹈症

Huntington Disease (HD)

50

真性红细胞增多症

Polycythemia Vera (PV)

51

肌萎缩侧索硬化症

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

52

脊髓小脑性共济失调

Spinocerebellar Ataxia (SCA)

53

脊髓性肌萎缩症

 Spinal Muscular Atrophy (SMA)

54

脊髓延髓肌肉萎缩症

(肯尼迪氏症)

Spinal And Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy Disease)

55

季肋发育不全

Hypochondroplasia

56

家族性低血钾症

Familial Hypokalemia

57

家族性高胆固醇血症

Familial Hyperchylomicronemia(FH)

58

家族性高胰岛素性低血糖症

Hyperinsulinemic hypoglycemia, familial(HH)

59

甲基丙二酸血症

Methylmalonic Acidemia (MMA)

60

假性软骨发育不全

Pseudoachondroplasia

61

结节性硬化症

Tuberous Sclerosis Complex (TSC)

62

进行性骨化性纤维发育不良

Myositis ossificans progressiva (MOP)

63

进行性家族性肝内胆汁淤积症

Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis

64

卡尔曼综合征

Kallmann Syndrome

65

克罗恩病

Crohn's Disease

66

克氏综合症

Klinefelter Syndrome (KS)

67

Laron综合征

Laron Syndrome

68

朗格汉斯细胞组织细胞增生症

Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis (PLCH)

69

酪氨酸血症

Tyrosinemia

70

雷特综合征

Rett Syndrome (RTS)

71

林岛综合征(VHL综合征)

Von Hippel–Lindau Disease (VHL Syndrome)

72

淋巴管肌瘤病

Lymphangioleiomyomatosis (LAM)

73

马凡综合征

Marfan Syndrome

74

猫叫综合征(5P-综合征)

Cri-du-chat Syndrome (5p- Syndrome)

75

面肩肱型肌营养不良症

Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy

76

尼曼-匹克氏病

Niemann-Pick Disease (NPD)

77

尿素循环障碍

Urea Cycle Disorder (UCD)

78

努南综合征

Noonan Syndrome (NS)

79

庞贝病

Pompe Disease

80

佩梅病

Pelizaeus-Merzbacher Disease (PMD)

81

普拉德-威利综合征

(小胖威利综合征)

Prader-Willi Syndrome (PWS)

82

强直性肌营养不良

Myotonic Dystrophy (MD)

83

全羧化酶合成酶缺乏症

Holocarboxylase Synthetase Deficiency

84

热纳综合征

Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune Syndrome)

85

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

Lysosomal Acid Lipase Deficiency

86

软骨发育不全

Achondroplasia

87

色素失禁症

IncontinentiaPigmenti(IP)

88

神经病-共济失调-色素性视网膜炎综合征

Neuropathy - Ataxia, And Retinitis Pigmentosa (NARP Syndrome)

89

神经纤维瘤病

Neurofibromatosis (NF)

90

生物素酶缺乏症

Biotinidase Deficiency

91

生长激素缺乏症

Growth Hormone Deficiency(GHD)

92

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征

Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS)

93

视神经脊髓炎

Neuromyelitis Optica (NMO)

94

视网膜母细胞瘤

Retinoblastoma

95

视网膜色素变性症

Retinitis Pigmentosa (RP)

96

四氢生物蝶呤缺乏症

Tetrahydrobiopterin Deficiency

97

糖原贮积病

Glycogen Storage Disease (GSD)

98

特纳综合征

Turner Syndrome

99

体质性肝功能不良性黄疸 (Gilbert综合征)

Gilbert's Syndrome (GS)

100

天使综合征

Angelman Syndrome (AS)

101

弯肢发育异常

Campomelic Dysplasia (CD)

102

威廉姆斯综合征

Williams Syndrome (WS)

103

无脑回畸形

Lissencephaly

104

戊二酸血症

Glutaric Acidemia (GA)

105

先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常

Congenital Interstitial Cell Of Cajal Hyperplasia With Neuronal

106

先天性胆酸合成障碍

Inborn Errors Of Bile Acid Synthesis

107

先天性红细胞生成障碍性贫血

Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA)

108

先天性肌无力综合征

Congenital Myasthenic Syndromes (CMS)

109

先天性角化不良

Dyskeratosis Congenita (DC)

110

先天性肾上腺皮质增生症

Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)

111

线状体肌病

Nemaline Myopathy (NM)

112

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作 (MELAS综合征)

Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, And Stroke-Like Episodes (MELAS)

113

新生儿呼吸窘迫综合征

Neonatal Respiratory Distress Syndrome(IRDS)

114

血友病

Hemophilia  

115

烟雾病

Moyamoya Disease

116

遗传性出血性毛细血管扩张症

Heriditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT)

117

遗传性果糖不耐受症

Hereditary Fructose Intolerance(HFI)

118

遗传性进行性肾炎

(Alport综合征)

Alport Syndrome (AS)

119

遗传性痉挛性截瘫

Hereditary Spastic Paraplegia (HSP)

120

遗传性血管性水肿

Hereditary Angioedema (HAE)

121

异戊酸血症

IsovalericAcidemia (IVA)

122

隐眼-并指(趾)综合征

Cryptophthalmos-SyndactylySyndrome

123

婴儿严重肌阵挛性癫痫

 (Dravet综合征)

Dravet Syndrome

124

系统性硬化症

Systemic Sclerosis (SSC)

125

永久性新生儿糖尿病

Permanent Neonatal Diabetes Mellitus(PNDM) 

126

X连锁无丙种球蛋白血症

X-linked agammaglobulinemia(XLA)

127

原发性慢性肉芽肿病

Chronic Granulomatous Disease (CDG)

128

原发性肉碱缺乏症

Primary Carnitine Deficiency (PCD)

129

再生障碍性贫血

Aplastic Anemia

130

早发性帕金森病

Youngonset Parkinson’s disease (YOPD) 

131

粘多糖贮积症

Mucopolysaccharidosis (MPS)

132

掌跖角化症

Palmoplantarkeratoderma

133

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)

134

肢带型肌营养不良

Limb-Girdle Muscular Dystrophy (LGMD)

135

肢端肥大症

Acromegaly  

136

脂肪酸氧化缺陷

Fatty Acid Oxidation Defect (FAOD)

137

指甲髌骨综合症 (Turner-Kieser综合征)

Nail-Patella Syndrome (Turner-Kieser Syndrome)

138

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

Medium Chain Acyl-Coa Dehydrogenase Deficiency (MCADD)

139

重症肌无力

Myasthenia Gravis (MG)

140

重症联合免疫缺陷

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

141

重症先天性粒细胞缺乏症

Severe Congenital Neutropenia (SCN)

142

轴前面骨发育不全症

Nager Acrofacial Dysostosis (Nager Syndrome)

143

竹节状毛发综合征

(Netherton综合征)

Netherton Syndrome

144

自身免疫性肠病第I型

Immune Dysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-Linked Syndrome(IPEX)

 

这份民间版名录的发布意味着罕见病人将“有病可寻”,为国家及各省市相关部门制定罕见病政策提供参考,为各方在罕见病的科研、诊治、药物研发及市场准入、医疗保障以及社会救助等方面提供优先参考。正如罕见病发展中心创始人黄如方先生表示,“无论是罕见病患者还是常见病患者,大家最核心的需求永远是“求医问药”,得到及时准确的诊断和治疗方案,重获健康。虽然这份名录不是官方的,可能会存在争议,但却是最贴近我们罕见病患者群体的、最接地气的一份名录。”

 

目前,罕见病在国内外受到的重视与日俱增,政府、多家企业、多方组织一直在努力,一直在行动,只为共同解决罕见病"病无所医"、"医无所药"、"药无所保"的窘境,“让罕见病更加罕见”甚至是“让罕见病不再见”。