我们遗传的不仅是基因,还有表观遗传变异

发布时间:2018.02.13   浏览1466次




春节将近,小伙伴们是不是又开启了“吃吃吃”的节奏,每逢过年胖3斤,有些人可不只是胖3斤呦,可能是5斤、10斤......

 

 

 

那么大家有没有想过,为什么有些人可以想吃多少就吃多少,并且从来不会因此而变胖,但有些人喝凉水都会长肉?有人天天锻炼也不瘦(如八戒走了十万八千里还是胖),有人不用锻炼躺着都能瘦?

 

很多人会说,我父母就胖,我这是遗传父母的易胖基因了。其实遗传不仅通过基因传递,表观遗传变异也是一个重要的因素。据阿根廷《21世纪趋势》周刊网站2017年7月22日报道,遗传不仅通过基因传递,表观遗传指令也会调节后代的基因表达。该研究由德国弗赖堡马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所进行,研究结果发表在美国Nature周刊上。同时,Romain等[1]发表在Cell Metabolism杂志上的研究也表明,他们在实验室器皿中观察肌肉的收缩过程时,看到了类似的DNA甲基化缺失现象,也就是说运动基本上不会改变人体肌肉中的遗传密码,但会以表观遗传的方式影响肌肉和代谢的相关变化。此外,Qin等[2]发表在Genome Biology上的文章证明了,菌群-饮食互作可改变活性增强子的组蛋白修饰(H3K27ac和H3K4me1),这些增强子中富集了信号响应转录因子(如HNFα)的结合位点,从而影响肥胖相关基因的表达。

 

什么是表观遗传学呢?

2010年10月29日出版的Nature杂志刊登的Epigenetics专题中提到:多细胞有机体名义上拥有同样的DNA序列(因而拥有同样的遗传指令系统),但是它们却维持着不同的显型。这种记录了发育和环境线索的非遗传性细胞记忆,正是表观遗传学的基础。简单点说,表观遗传是指DNA序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变,这是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,且这种改变可在发育和细胞增殖过程中稳定传递。

 

近年来,研究者越来越重视表观遗传学,他们发现表观遗传变异从DNA修饰、组蛋白修饰和非编码RNA调控等层面调控基因的表达,进而导致单基因病、复杂综合征、多因素疾病以及癌症的产生。

 

举点最新“栗子”尝尝鲜

 

Nat Commun:表观遗传学研究揭示维生素B12调控罕见病的机制

 

维生素B12,也称钴胺素(cbl),对于机体神经系统的功能以及红细胞的生成具有十分重要的作用。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是常见的先天性有机酸代谢异常疾病,包括cb1C型、cb1D型及cb1F型三个亚型,其中cb1C是最为常见的临床亚型,该亚型是由于体内运载钴胺蛋白II缺陷,导致维生素B12吸收障碍,从而引起以神经系统损伤为主要症状的多系统疾病,该病通常是由MMACHC基因的纯合或者复合杂合的致病性变异导致的。

 

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近期来自法国Lorraine大学以及加拿大McGill大学的研究者们发现[3],在一些患者中,cblC是由基因的表观遗传学修饰导致的。研究者们通过对一例新生儿死亡患者进行研究,发现了影响MMACHC基因的表观遗传变异现象在患者家族的三代人中均存在,同时在另外7名患者中,也发现其中两名患者的父亲精子中存在上述突变。之后,作者发现这一表观变异的产生是由于MMACHC基因周围其他特定基因的阅读框改变导致的,这种异常极可能存在于reverse (R1)–forward (F2)–reverse(R3)的基因三联体结构中。也就是说,MMACHC周围的其他特定基因就像是开关一样,调控着MMACHC基因的表达,进而产生类似于MMACHC基因本身突变的效果,研究者们将之叫做"epi-cblC"的疾病,而且他们推测该机制或许参与了其它多种疾病的发生。

 

MMACHC表观遗传变异与启动子中H3K36me3染色质标记和相邻基因PRDX1的突变相关

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BioRxiv先天性疾病中罕见新发表观遗传变异的鉴定

 

 

近期BioRxiv杂志发表了一篇文章,揭示在目前快速发展的全基因组测序所无法解释的神经发育障碍疾病与先天畸形(ND/CAs)可能是由表观遗传变异导致的[4]。本文作者通过比对489例ND/CAs患者的DNA甲基化图谱发现,相比于1534例对照,新发表观遗传变异在患者组中显著高于对照组。同时,利用RNA-seq技术作者还发现,表观遗传变异会对患者的基因表达和功能缺失突变产生影响。基于此,作者猜测5-10%不明原因的ND/CAs患者的基因缺陷可能是由表观遗传变异导致的。此外作者也得出结论,表观遗传变异在人类基因组中普遍存在,其中的一些变异会影响到某些基因的表达水平,这也许是一些发育障碍疾病的病因。同时该研究也说明,通常意义上的全基因组测序存在着某些局限,未来还需要基因组测序与表观遗传学相结合的研究方式来进一步阐明人类基因组的调控结构,为非编码突变研究提供新的参考依据。

 

 

ND / CAs患者含有较多的新发表观遗传变异(DNA甲基化)

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Cell Rep:肥胖引起的DNA甲基化变化会促进结直肠癌的发生

 

结直肠癌是全世界第三大常见癌症,并且倾向于在中老年阶段发生,但是最近一些研究表明,在年轻人群中结直肠癌的发生率也急剧上升。

 

近日,Ruifang等[5]对结直肠癌发病率在年轻人中急速上升的原因进行了研究,他们怀疑这与年轻人中肥胖的流行有关。研究者们通过饮食诱导了肥胖小鼠模型,并分为年轻组和年老组。结果发现在年轻小鼠和年老小鼠的结肠上皮细胞中发现了肥胖相关的分子变化。转录组分析结果表明,在年轻小鼠中,肥胖会导致小鼠结肠DNA甲基化图谱的改变,并导致转录组重编程,触发结肠细胞发生代谢转变,促进长链脂肪酸氧化的发生。肥胖导致的年轻小鼠的DNA甲基化变化为小鼠年老时的基因表达做好了准备。相较于年轻小鼠,年老的肥胖小鼠的基因表达谱会使促增殖信号通路的负反馈调控因子受到肥胖影响而表达下调,从而更有利于肿瘤发生。之后他们进一步研究变胖之后再减重是否可以逆转此过程,结果发现,肥胖相关的分子变化能够通过长期减重来逆转,但短期减重无法达到这种效果。

 

 

实验流程图

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综上所述,我们知道了自己遗传的DNA并不是一成不变的,而是会受表观遗传指令调控的,表观遗传变异类似于调光的开关一样,调控着特定基因的表达上调或下调。此外,越来越多的证据表明,在不改变遗传物质DNA序列的情况下,上一辈可以将在不良营养习惯和环境压力下产生的某些获得性性状遗传给下一代,这种传递通常是通过表观遗传的方式进行的。

 

参考文献:

[1]  Barres Romain, et al. Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell metabolism. 2012;15(3): 405-411.

[2] Qin Y, et al. An obesity-associated gut microbiome reprograms the intestinal epigenome and leads to altered colonic gene expression. Genome Biol. 2018 Jan 23;19(1):7.

[3] Jean-Louis Guéant, et al. A PRDX1 mutant allele causes a MMACHC secondary epimutation in cblC patients. Nat Commun. 2018 Feb 2;9(1):554.

[4] Mafalda Barbosa, et al. Identification of rare de novo epigenetic variations in congenital disorders. BioRxiv. Posted January 19, 2018. doi: https://doi.org/10.1101/250787

[5] Ruifang Li, et al. Transcriptome and DNA Methylome Analysis in a Mouse Model ofDiet-Induced Obesity Predicts Increased Risk of Colorectal Cancer. Cell Rep. 2018 January 16; 22(3): 624–637. 

 

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