电影《奇迹男孩》,为什么全家只有奥吉患病?

发布时间:2018.02.07   浏览1244次




 

公众号文章电影《奇迹男孩》,让我们学到了什么?,让我们对奥吉所患的特雷彻·柯林斯综合征(Treacher Collins Syndrome,TCS)有了一定的了解,那么大家有没有这样的疑问,为什么姐姐Via健康、爸爸妈妈健康、爷爷奶奶姥姥姥爷都健康,只有奥吉患有TCS呢?

 

“有事就有因,是草就有根”,想要解决这个疑问,还得从TCS的致病基因入手。

 

TCS属于单基因遗传病,目前已知其致病基因主要是TCOF1POLR1CPOLR1D,其中约81-93%的患者是由染色体5q32上的TCOF1基因突变导致,约2%的患者与POLR1CPOLR1D基因突变有关,还有一些患者的致病基因未知,呈现遗传异质性,即看似症状、表型相同或相似的患者其致病原因可能不同。

 

TCS除了存在遗传异质性外,其主要致病基因的遗传方式也存在差别,其中TCOF1基因呈常染色体显性遗传(AD),POLR1C为常染色体隐性遗传(AR),而POLR1D则同时存在这两种遗传方式

 

(请点击上图放大查看)

 

其中在已报道的TCS病例中,绝大多数为致病基因TCOF1POLR1D的AD遗传方式,即致病基因位于常染色体上且在杂合状态下即可致病,这种遗传方式的双亲之一是患者,就会遗传给子女,男女患病机会均为50%,这样看来,奥吉的家人都没有患TCS,只有奥吉自己患病,初步判断奥吉不是此种方式致病的。

 

 

但也许不然。值得注意的是,AD遗传方式可能存在不规则显性(Irredular dominance),即杂合子的显性基因在一些个体中表现出相应的显性性状,而在另一些个体中却不表现相应的性状,这涉及外显率的问题(100%时称为完全外显,低于100%时则为不完全外显或外显不全),也就是说,即使一家人都有相同的致病突变,表型严重程度也可能有很大差异,有些患病的父母只有很轻微的面容缺陷,不仔细观察不一定能识别。

 

另外一点也非常值得注意,呈现AD遗传方式的致病突变并不意味着一定来自父母中的一方,实际上,超过50%的TCS患者表现为新发突变,即子代基因组中存在不同于父母胚系基因组的变异,一般来自父母的生殖腺嵌合(精子或卵子)或受精卵发育过程中的自发突变,主要表现为单核苷酸突变、小的插入缺失、拷贝数变异和结构变异等,在多种散发性疾病尤其是散发性神经系统疾病中扮演着重要的角色。

 

 

除了大多数TCS病例为AD遗传,还有少数病例(约1%)为致病基因PLOR1CPOLR1D的AR遗传,即致病基因位于常染色体上且在纯合状态或复合杂合状态下才能致病,其特征是子代表现的性状,可能在亲代并不表现。不表现临床症状但携带有致病基因的杂合子称为携带者,其致病基因可以向后代传递。若父母双方都为携带者,其子女的患病风险为25%。

 

 

综上所述,再回到开篇的疑问“为什么全家只有奥吉患病”,如果没有进一步的信息可供参考的话,有三种可能性:

  • 由父母配子或合子自发突变所致;

  • 父母一方或双方为TCOF1POLR1D突变基因的携带者,符合AD遗传,但由于外显不全,父母未表现出TCS症状,但奥吉表现有TCS症状;

  • 父母均为POLR1CPOLR1D突变基因的携带者,符合AR遗传,但这种概率很小。

 

那么奥吉的致病原因到底是哪一种,如何进行准确判断呢?

 

 

虽然电影中姐姐Via用“中奖了”作为比喻,提示奥吉的疾病是遗传自父母的,这并不证明奥吉是由常染色体致病基因的AR遗传致病的,需要对奥吉进行基因检测,找到致病变异后再对父母进行检测加以验证,从而确定致病机制和遗传模式

 

参考文献:

[1] Dixon, M J. Treacher Collins syndrome. Hum Molec Genet. 5: 1391-1396, 1996.

[2] Splendore, et al. Parental origin of mutations in sporadic cases of Treacher Collins syndrome. Europ J Hum Genet. 11: 718-722, 2003. 

[3] Caluseriu, O, et al. The Hutterite variant of Treacher Collins syndrome: a 28-year-old story solved. Am J Med Genet. 161A: 2855-2859, 2013.

[4] Dauwerse, J G, et al. Mutations in gene encoding subunits of RNA polymerases I and III cause Treacher Collins syndrome. Nature Genet. 43: 20-22, 2011.

[5] Vincent, M, et al. Treacher Collins syndrome: a clinical and molecular study based on a large series of patients. Genet Med. 18: 49-56, 2016. 

[6] Schaefer, E, et al. Autosomal recessive POLR1D mutation with decrease of TCOF1 mRNA is responsible for Treacher Collins syndrome. Genet Med. 16: 720-724, 2014.

 

图片来源于网络,侵删