基因与疾病 | 戈谢病

发布时间:2018.02.01   浏览1081次




近日,American Journal of Hematology杂志发表了一篇题为“Demographics and patient characteristics of 1209 patients with Gaucher disease: Descriptive analysis from the Gaucher Outcome Survey (GOS) ”的研究报告,分析了来自阿根廷、巴西、法国、以色列等11个国家的1209名戈谢病患者的人口统计学和患者特征,为戈谢病特征、治疗模式的改进评价提供了新的见解。

 

戈谢病(Gaucher disease,GD)是一种罕见的遗传代谢类疾病,也是溶酶体贮积病中最常见的一种。1882年,由法国医生Gaucher首先报道而得名。该病发病率在不同种族间存在很大差异,普通人群的患病率约为1/100000,而在某些特定人群中,如东欧犹太人,该病的患病率为1/855[1]我国自1948年首次报道该病以来,已有不少病例报道,尤其以河北、山东、河南及辽宁病例居多。对于戈谢病患者来说,他们是幸运的,因为戈谢病是少数有药物治疗的罕见病,但他们又是不幸的,需要终身服药,且费用昂贵,给家庭造成了沉重的经济负担。

 

致病基因

戈谢病主要由位于染色体1q21上的编码葡萄糖脑苷脂酶的GBA基因突变引起。目前已经发现许多不同类型的GBA突变与GD有关,如错义突变、剪接突变、移码突变、缺失突变等,其中以错义突变最常见。GBA基因突变会导致葡萄糖脑苷脂酶的催化功能和稳定性下降,从而造成其底物葡萄糖脑苷脂(一种可溶性的糖脂类物质,是细胞的组成成分之一,在人体内广泛存在)在肝、脾、骨骼、肺甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积,形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞",进而使得受累组织器官出现病变,临床表现为多脏器受累并呈进行性加重。

 

GBA基因突变类型具有种族差异,在开篇提到的GOS研究报告中的基因分析结果显示,在1209名戈谢病患者中,374名患者拥有两个拷贝的GBA基因N370S变体,尽管也检测出其他突变和组合,但N370S/N370S组合最为普遍。

 

戈谢病的致病基因

遗传方式

戈谢病是一种常染色体隐性遗传病,若父母双方都为携带者,其子女的患病风险为25%,致病基因携带者风险为50%。因此,对于生育过戈谢病患者的家庭及亲属应及时进行基因检测与遗传咨询。

 

戈谢病的遗传模式图

 

常见临床症状

由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏的程度不同,临床表现存在较大差异,根据各器官受累的程度、发病的急缓以及有无神经系统受累可将其分为三种类型[2]

 

  • Ⅰ型(非神经病变型)   

最常见的亚型,无原发性中枢神经系统受累表现。各年龄段均可发病,约 2/3 患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝脾肿大,尤以脾肿大显著,常伴脾功能亢进,甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板计数减少及贫血,甚至出现白细胞计数减少,患者表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血等,甚至出现危及生命的出血现象。患者还常表现出急性或慢性骨痛,严重者出现骨危象,X 光检查为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松,重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。部分患者可有肺部受累,主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外,还会表现出糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等。 

 

  • Ⅱ型(急性神经病变)

常发病于婴儿期,精神运动发育落后, 2~4岁前死亡。除有与Ⅰ型患者相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外,还有迅速进展的癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现。此型戈谢病患者的葡糖脑苷脂酶活力最低, 几乎难以检测出来。

 

  • Ⅲ型(慢性或亚急性神经病变)

早期表现与Ⅰ型相似,随后逐渐出现神经系统受累表现,常发病于儿童期,病情进展缓慢。患者常表现为动眼神经受侵、眼球运动障碍,并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛,伴发育迟缓、智力落后等症状。


     

戈谢病患者常见临床表现[3] 

 

常见检测及诊断

戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断。2015年5 月,国内专家学者联合发布了《中国戈谢病诊治专家共识(2015)》[4],该共识给出了戈谢病标准诊断流程图,引导临床医生针对戈谢病患者的常见症状进行筛查诊断,具有较高的临床实践指导价值。

 

  • 骨髓细胞学检查

大多数戈谢病患者骨髓细胞形态学检查能发现特征性细胞即"戈谢细胞",该细胞体积大、细胞核小、部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况,当骨髓中查见"戈谢细胞"时,应高度怀疑戈谢病,但并不能确诊戈谢病。

 

  • 葡萄糖脑苷脂酶活性检测

葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低至正常值低限的 30%以下时,即可确诊戈谢病。但是值得注意的是,少数患者虽然具有戈谢病临床表现,但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限 30%时, 需参考该患者血液中的生物学标记物,并进一步做基因突变检测,从而实现确诊。

 

  • 生物学标记物检测

使用比较广泛的是血浆壳三糖酶,未经治疗的戈谢病患者壳三糖酶活性平均增加数百至上千倍,经过适当治疗的患者,这些指标会下降并保持稳定,以该指标可用于临床监测疾病进展和患者对治疗的反应。然而5%~6%的普通人群由于壳三糖酶基因突变,完全缺失壳三糖酶活性。若戈谢病患者同时携带壳三糖酶基因突变,此时血浆壳三糖酶活性就不能反应戈谢病患者体内脂质贮积的状态。

 

  • 基因检测

基因诊断虽不能完全代替酶活性测定的生化诊断方法,但对GD患者进行GBA基因突变检测,可从基因水平为疾病的诊断提供更确凿的证据,而且可明确对杂合子的诊断,提高诊断效率。如果已经通过酶学检测确诊为戈谢病,应进一步进行基因分子检测,以预测患慢性神经性戈谢病的风险,进而制定合理的治疗和随访方案。

 

治疗

  • 支持疗法

贫血者被给予铁剂或输血治疗;白细胞减少症患者建议避免与外界接触和服用抗生素;脾大、脾功能亢进者,脾部分切除以减轻症状;全关节置换术用于骼、膝等关节的非炎性坏死。

 

  • 酶替代疗法

戈谢病是遗传代谢病中为数不多的几个可治性疾病之一。目前,国内被批准用于治疗戈谢病的药物为伊米苷酶注射液(商品名:思而赞),临床实践显示,酶替代疗法可明显改善I型戈谢病患者的临床症状,一般来说,治疗越早,疗效越好,但是治疗药物费用昂贵,使得很多家庭都无力承担。

 

  • 底物抑制剂治疗

通过减少葡萄糖脑苷脂合成而减少戈谢细胞的生成,其产品 N-丁基-1-脱氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通过FDA以及EMEA认证,应用于成人轻症戈谢病患者,但是尚未批准应用于儿童。

 

  • 基因治疗

近年来大量不同的病毒载体和病毒血清型包括慢病毒、腺病毒以及腺相关病毒均已用于溶酶体贮积症的治疗,特别是对神经相关症状的缓解更值得关注,但尚需进一步的研究。

 

关于希望组

希望组针对不同系统或疾病,基于高通量测序技术开发了一系列单基因遗传病的基因panel检测,同时配合自主研发的基于GrandBox®的生物信息分析方法,可快速、准确的检测致病突变,有效助力单基因遗传病的临床诊断。

 

  • 全面:可对十四大系统单基因遗传病的致病基因变异位点进行精准检测

  • 专业:由资深的信息分析和报告解读专家团队,依托医学级遗传病基因分析工作站GrandBox®,并严格按照ACMG (2015版)进行解读

  • 准确:平均测序深度可达100X以上,准确度高达99%以上

  • 经济:根据临床需求可提供两种或两种以上相关疾病的检测套餐

  • 快速:30个自然日出具检测报告

 

参考文献:

[1] GuggenbuhlP, GrosboisB, ChalèsG. Gaucher disease. Joint Bone Spine. 2008;75(2):116-124.

[2] Martins AM, Valadares ER, Porta G, Coelho J. Scmionato Filho J. Pianovski MA. et al. Recommendations on diagnosis, treatment,  and monitoring for Gaucher disease[J]. The Journal of Pediatrics, 2009.  155 (4 Suppl) : S10 - 8.

[3] Kaplan P, Andersson H C, Kacena K A, et al. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis.[J]. Digest of the World Core Medical Journals, 2006, 160(6):603-608.

[4] 中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组. 中国戈谢病诊治专家共识(2015)[J]. 中华儿科杂志, 2015, 53(4):256-261.

 

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