国际粘多糖关爱日 | 了解黏多糖贮积症的“罪魁祸首”

发布时间:2018.05.15   浏览768次




我们身边有一群“粘宝宝”

他们身材矮小、面容粗糙

他们关节僵硬、智力落后

医生说他们“长不大、活不长”

他们就是黏多糖贮积症患者

 

黏多糖贮积症( mucopolysaccharidoses,MPS),又名粘多糖贮积症,是一组罕见的溶酶体病,各亚型发病率从二万分之一到五十万分之一不等。由于溶酶体内酶的缺陷或缺乏,机体无法分解黏多糖(长链糖分子),导致这些糖分子在细胞内、血液和结缔组织中沉积,影响细胞的正常功能,继而损伤器官的结构和功能,患者多因呼吸道和心血管疾病在青少年期就病故。那么,导致“粘宝宝”们体内酶缺陷的“罪魁祸首”是什么?

 

其实,MPS主要是基因突变导致的。目前这类疾病可分为MPS I型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅸ型,其中I型又分为Ih、Is、Ih/s亚型,Ⅲ型分为ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD四个亚型,Ⅳ型分为ⅣA和ⅣB亚型。因每种亚型致病基因的不同,各型临床症状和严重程度差异较大。根据在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM),MPS不同亚型的致病基因相关信息如下所示:

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敲黑板,划重点

黏多糖贮积症 Ⅰ型

MPS I型的致病基因为IDUA基因IDUA基因的缺陷导致 α- L-艾杜糖酶的缺乏。MPS I型的临床严重程度在患病个体间显著不同。传统上,根据症状的严重程度将MPS I型分为3种亚型:重型的Hurler综合征(MPS Ih),中型的Hurler-Scheie综合征(MPS Ih/s)和轻型的Scheie综合征(MPSIs)。临床症状在亚型间存在互相重叠现象,而生化检查结果却在各亚型间并无显著区别。

 

黏多糖贮积症Ⅱ型

MPS Ⅱ型又称为Hunter综合征。其发病机制为IDS基因缺陷,导致艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏,产生葡萄糖胺聚糖分解障碍,积聚在机体的多个组织和器官,引起相应的临床症状。

 

黏多糖贮积症Ⅲ型

MPS Ⅲ型又称为Sanfilippo综合征,是一种主要影响大脑和脊髓,即中枢神经系统的MPS。根据致病基因的不同,MPSⅢ型可分为ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD四种亚型,其致病基因分别为GNSHGSNATNAGLUSGSH。这些致病基因可导致相应的酶缺陷,使葡萄糖胺聚糖的分解障碍,堆积在细胞内,尤其是在溶酶体内,从而产生类似的临床症状。

 

黏多糖贮积症Ⅳ型

MPS Ⅳ型又称为Morquio综合征。据估计,此型的患病率为1/20万~1/30万。根据致病基因的不同,MPS Ⅳ型可分为MPS ⅣA型和MPS ⅣB型,致病基因分别为GALNSGLBl基因。在临床上,MPS Ⅳ型的两种亚型很难区分。尽管葡萄糖胺聚糖可以堆积在患者的多个组织器官内,但在Morquio综合征患者的骨骼系统中堆积尤为明显,因而骨骼发育异常的临床表现较为明显。

 

黏多糖贮积症Ⅵ型

MPS Ⅵ型又称为Maroteaux-Lamy综合征。据估计,新生儿的发病率为1/25万~1/60万。发病机制为ARSB基因突变导致N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶的缺乏,使皮肤素硫酸盐在组织器官的溶酶体内堆积,从而引起相应的临床症状。患者的临床症状在个体间轻重程度不同,主要表现为多个结缔组织器官的异常,包括心脏瓣膜、肝脾、肺、脊膜、角膜等。

 

黏多糖贮积症Ⅶ型

MPS Ⅶ型又称为Sly综合征。据估计,新生儿的发病率约为1/25万。GUSB基因缺陷导致p-葡萄糖醛酸酶的缺乏或功能异常,使细胞溶酶体内的葡萄糖胺聚糖分解障碍,堆积在组织器官内,引起相应的临床症状。

 

黏多糖贮积症Ⅸ型

MPS Ⅸ型的致病基因是HYAL1,是由透明质酸酶( hyaluronidase)导致的一种MPS,该种亚型比较罕见,相关的病例较少。

 

黏多糖贮积症如何遗传?

MPS Ⅱ型为一种X连锁隐性遗传(XLR),即患者通常为男性,母亲为致病基因携带者。极少数情况下,女性杂合携带者也可出现临床症状。

除MPS Ⅱ型为X连锁隐性遗传(XLR)外,其他亚型均为常染色体隐性遗传(AR),即致病基因位于常染色体上且在纯合状态或复合杂合状态下才能致病,其特征是子代表现的性状,可能在亲代并不表现。不表现临床症状但携带有致病基因的杂合子称为携带者,其致病基因可以向后代传递。若父母双方都为携带者,其子女的患病风险为25%,致病基因携带者风险为50%。因此,对于生育过MPS 患者的家庭及亲属应及时进行基因检测与遗传咨询。

 

如何诊断黏多糖贮积症?

根据患者的典型临床表现、实验室检测指标、基因检测结果可对各型MPS进行明确诊断。随着高通量测序技术的发展及应用,MPS的致病基因较为明确,基因检测技术尤其是全外显子组测序已成为重要的临床检测手段,不仅可以从分子水平上明确病因,早发现、早干预,更可以指导科学婚育、促进药物与治疗方法的开发,具有重要的科学价值与临床意义。

 

如何治疗多糖贮积症?

目前,MPS尚无根治的方法,但在美国、欧洲和加拿大等国家已有药物疗法(主要是酶替代疗法),可帮助减轻患者的病情、舒缓痛苦和不适,以延长他们的生命。此外,造血多能干细胞移植(HSCT)也可以改善部分MPS患者的症状,但由于致死率和病残率的问题,这种方法的应用仍具有争议性。同时,国内外相关研究机构也在不断加强对MPS基因疗法的探索和研究,希望从分子水平有效治疗MPS的“罪魁祸首”,从而造福广大“粘宝宝”。

 

参考文献

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